Thanatophore Dysplasie (TD)

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die Thanatophore Dysplasie (TD) ist eine Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang (bzw. wird durch dominante Neumutationen verursacht) und einer Inzidenz von 1 : 20.000 – 40.000. Die TD ist damit eine der häufigeren Formen letaler Skelettdysplasien. Klinisch ist die Erkrankung durch schweren dysproportionierten Kleinwuchs mit rhizomel verkürzten Extremitäten, einem sehr schmalen Thorax sowie Makrocephalus (evtl. Kleeblattschädel) charakterisiert. Betroffene Kinder sterben meist in den ersten Lebensstunden, jedoch gibt es Patienten, die mehrere Jahre alt werden.

Die Thanatophore Dysplasie wird in zwei Subtypen unterteilt:

• Typ 1 (TD1): kurze, gebogene Oberschenkelknochen (“Telefonhörerform” des Femurs)
• Typ 2 (TD2): gerade, relativ lange Femurform, mehr oder weniger stark ausgeprägte Kleeblattdeformation des Schädels

Die Erkrankung wird durch pathogene Varianten im FGFR3-Gen (Fibroblasten-Wachstums-Faktor-Rezeptor 3) verursacht. Eine TD1 kann z.B. durch Aminosäuresubstitutionen in der extrazellulären oder intrazellulären Domäne des Proteins entstehen. Beispiele für die extrazelluläre Domäne sind die beiden häufigen Varianten R248C und Y373C. Es wurden aber auch das Stopp-Codon betreffende Varianten berichtet, die zu einer Verlängerung des Proteins führen. Homozygotie für eine mit Achondroplasie assoziierte Veränderung führt ebenfalls zum Phänotyp einer TD.

Abb.: Schematische Darstellung der Domänen des FGFR3-Proteins, der Verankerung des Proteins in der Zellmembran und die Lokalisation der Mutationen im Protein (modifiziert nach Hilbert et al. 1998, Monatsschr Kinderheilkd 146:687)

Die einzige relevante Veränderung bei der TD2 (FGFR3-K650E) ist in nahezu allen TD2-Fällen nachweisbar. Im selben Codon des FGFR3-Gens können allerdings auch Varianten auftreten, die mit einer weniger schwerwiegenden Erkrankungsform, der SADDAN-Dysplasie, oder mit der mildesten Ausprägung der FGFR3-Erkrankungen, der Hypochondroplasie, assoziiert sind. Dies lässt darauf schließen, dass es in Abhängigkeit vom Aminosäureaustausch zu einer unterschiedlich starken Veränderung der Tyrosinkinaseaktivität des Rezeptors kommt (Genotyp-Phänotyp-Beziehung).