Mitochondriale Erkrankungen (LHON, MELAS, MERRF)

Wissenschaftlicher Hintergrund

Mitochondriale Erkrankungen werden durch Störungen der mitochondrialen Atmungskette und damit der oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) und darüber hinaus durch Störungen anderer biochemischer Mechanismen, wie z.B. ß-Oxidation, mitochondrialer Fusion und Teilung u.v.a. hervorgerufen. Sie entstehen sowohl durch pathogene Varianten mitochondrial (mt) kodierter als auch kerncodierter (über 1.000) Gene. Symptome nahezu aller Organe sind beschrieben. Varianten der mtDNA können in homo- oder heteroplasmischer Form vorliegen, wobei das Ausmaß der Heteroplasmie erst ab einem bestimmten Schwellenwert von pathologischer Bedeutung sein kann.

Bei mitochondrialen Erkrankungen, die durch pathogene Varianten in mitochondrial codierten Genen verursacht werden, liegt immer eine mütterliche Vererbung zugrunde.

Zu den hier untersuchten Erkrankungen, bei denen mtDNA-Varianten eine Rolle spielen, zählen:

• Leber’sche hereditäre Optikusneuropathie LHON, charakterisiert durch bilateralen, schmerzfreien, subakuten Visusverlust im Laufe des Erwachsenenlebens durch selektive Degeneration der retinalen Ganglionzellschicht und des Nervus opticus. Bei ca. 90% der Patienten kann eine der drei pathogenen mtDNA-Varianten nachgewiesen werden: m.3460G>A, m.11778G>A oder m.14484T>C.
• MELAS (Mitochondriale Encephalomyopathie, Laktatazidose und Schlaganfall-ähnliche Episoden), eine Multisystemerkrankung mit Beginn im Kindesalter. Die häufigste pathogene Variante betrifft m.3243A>G des MT-TL1-Gens, es sind jedoch auch Varianten in weiteren mtDNA-Genen beschrieben.
• MERRF (Myoklonische Epilepsie mit ‚ragged red fibers‘), eine Multisystemerkrankung mit primär myoklonischer, später generalisierter Epilepsie, Ataxie, Schwäche und Demenz. Die häufigste pathogene Variante m.8344A>G betrifft das MT-TK-Gen, auch hier sind weitere mtDNA-Veränderungen bekannt.

Vorteil der NGS-Methode ist die simultane Erfassung des Heteroplasmiegrades.