GPI-Ankerdefekte/Hyperphosphatasie-mentale Retardierungssyndrom

Wissenschaftlicher Hintergrund

Glycosylphosphatidylinositol-Anker (GPI-Anker) sind Proteinkomplexe der Plasmamembran, die  Glycoproteine an der Zelloberfläche verankern. Defekte des GPI-Ankers und dadurch verursachte Störungen der GPI-verankerten Proteine stellen eine spezielle Untergruppe der Glykosylierungsstörungen (CDG-Syndrome – Congenital Disorders of Glycosylation) dar.

Einige der ersten Erkrankungen, bei denen Defekte in GPI-Anker-assoziierten Genen identifiziert wurden, gehören zur Gruppe der „Hyperphosphatasie mit mentaler Retardierung“, so zum Beispiel die ursprünglich als Mabry-Syndrom bezeichnete Erkrankung, mit Symptomen einer schweren Entwicklungsstörung mit muskulärer Hypotonie und auch Epilepsie, fazialen Dysmorphien wie Mittelgesichtshypoplasie und Hypertelorismus, hypoplastischen distalen Phalangen der Finger und Zehen, sowie dem Leitsymptom einer persistierenden isolierten Hyperphosphatasie. Bei dieser Gruppe der  GPI-Anker-Defekte führen spezifische Veränderungen des GPI-Ankers dazu, dass unter anderem die Alkalische Phosphatase (AP), die normalerweise an GPI-Ankern an der Plasmamembran verankert wird, in größeren Mengen frei im Blut vorkommt und somit zum veränderten Serumparameter einer „erhöhten“ alkalischen Phosphatase, d.h. „Hyperphosphatasie“ führt. Diese „Hyperphosphatasie“ ist eines der Leitsymptome dieser Gruppe der schweren Entwicklungsstörungen. Je nach Art und Lokalisation der verschiedenen GPI-Anker-Defekte können derartige wegweisende Veränderungen von Serumparametern vorliegen, bei anderen Lokalisationen der zugrundeliegenden Störung der GPI-Anker-Synthese oder Funktion können diese Hinweiszeichen auf einen Defekt der GPI-Anker jedoch auch völlig fehlen, was die Diagnose in diesen Fällen erschwert. Typische Symptome vieler GPI-Anker-Defekte sind schwere Entwicklungsstörungen, Epilepsien, z.T. angeborene Organfehlbildungen und faziale Dysmorphien. In den letzten Jahren wurden bereits verschiedenste Gene identifiziert, die zu einer Störung des Mechanismus der GPI-Anker-Synthese bzw. Funktion führen. Die meisten GPI-Anker-Defekte folgen einem autosomal-rezessiven Erbgang.

Mittels Next Generation Sequencing (NGS) besteht nun die Möglichkeit, bei entsprechendem klinischen Verdacht durch eine erweiterte Diagnostik (Gen-Panel Analyse) im Einzelfall zur Diagnose und damit zu genaueren Aussagen zur Prognose und zum Wiederholungsrisiko zu kommen.