Das Rett-Syndrom ist eine X-chromosomal-dominante neurodegenerative Störung, die hauptsächlich beim weiblichen Geschlecht auftritt. Sie ist durch einen plötzlichen Verlust von bereits erlernten Fähigkeiten (Handfunktionen, sprachliche Äußerungen und soziale Interaktion) zwischen dem 6. und 18. Lebensmonat gekennzeichnet. Die Erkrankung wird durch pathogene Varianten im MECP2-Gen verursacht. Der Schweregrad variiert je nach X-Inaktivierungsmuster und Mutationstyp. Die meisten Fälle sind auf de novo Varianten zurückzuführen.
Das Rett-Syndrom ist eine X-chromosomal-dominante neurodegenerative Erkrankung (Häufigkeit 1:10.000), die überwiegend beim weiblichen Geschlecht auftritt. Beim klassischen Verlauf verlieren die Kinder nach zunächst unauffälliger Entwicklung zwischen dem 6. und 18. Lebensmonat bereits erworbene Fähigkeiten, v.a. sinnvolle Handfunktionen, sprachliche Äußerungen und soziale Interaktion. Ein Leitsymptom ist die Entwicklung stereotyper Handbewegungen. Weitere Symptome sind verzögertes Wachstum, Mikrozephalie, Gangataxie, Episoden von Apnoe oder Hyperpnoe, Schlafstörungen, zunehmende Skoliose und Krampfanfälle. Die wenigen männlichen Betroffenen zeigen überwiegend eine schwere neonatale Enzephalopathie.
Die Erkrankung wird durch pathogene Varianten im MECP2-Gen hervorgerufen, das für ein Protein kodiert, welches an der Regulation der Genexpression durch Methylierung beteiligt ist. Der Schweregrad der Erkrankung wird durch das Muster der X-Inaktivierung und den Mutationstyp beeinflußt. Die meisten pathogenen Varianten entstehen de novo, so dass das Wiederholungsrisiko gering ist. Selten liegt die pathogene Veränderung in Kombination mit einer non-random-X-Inaktivierung bereits bei der klinisch unauffälligen Mutter vor, so dass die Diagnostik bei der Mutter eines betroffenen Kindes indiziert ist. Da in Einzelfällen auch ein Keimzellmosaik beobachtet wurde, kann auch eine Pränataldiagnostik bei fehlendem mütterlichen Mutationsnachweis indiziert sein. Bei wenigen Patienten mit einer nicht-klassischen Form des Rett-Syndroms mit früh einsetzenden Krampfanfällen wurden pathogene Varianten im CDKL5-Gen gefunden (s. Rett-Syndrom und ähnliche Erkrankungen).