Ovarialkarzinom

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Kurzbeschreibung

Ovarialkarzinome repräsentieren 3.2% aller Krebserkrankungen bei Frauen und sind für 5.3% der Krebssterbefälle verantwortlich, wobei die 5-Jahres-Überlebensrate bei etwa 41% liegt. Ein wesentliches Risiko für Ovarialkarzinome stellt neben dem Alter und hormonellen Faktoren die genetische Prädisposition dar, mit 20.8% der Fälle aufgrund von BRCA1 oder BRCA2 Varianten. Die Behandlung von fortgeschrittenem Ovarialkarzinom erfolgt häufig durch eine platinhaltige Chemotherapie in Kombination mit Taxanen und möglicherweise Bevacizumab, ergänzt durch PARP-Inhibitoren unter bestimmten Bedingungen. Etwa 10% der fortgeschrittenen Fälle weisen eine Defizienz in der DNA-Fehlpaarungsreparatur auf, für die Pembrolizumab als Behandlung bei hoher Mikrosatelliteninstabilität zugelassen ist.

Wissenschaftlicher Hintergrund

Krebserkrankungen der Eierstöcke machen etwa 3.2% aller bösartigen Neubildungen bei Frauen aus, und sind für 5.3% der Krebssterbefälle ursächlich (www.krebsdaten.de). Meist werden die Tumoren erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, sodass die relative 5-Jahres-Überlebensrate aktuell bei durchschnittlich 41% liegt. Bei 75% aller Ovarialkarzinome handelt es sich um schnell und aggressiv wachsende Tumoren (high-grade seröse Karzinome, gemischte Karzinome und Karzinosarkome), die wiederum für 90% der Mortalität beim Eierstockkrebs verantwortlich sind.

Das Risiko, an einem Ovarialkarzinom zu erkranken, steigt mit zunehmendem Alter und ist von verschiedenen hormonellen Faktoren abhängig. Zusätzlich stellt eine familiäre Häufung bestimmter Tumorerkrankungen (vor allem Eierstock-, Brust-, Darm- und/oder Endometriumkarzinome) einen etablierten Risikofaktor dar. Aber auch unabhängig von der familiären Konstellation oder des Erkrankungsalters der Patientin liegt das Risiko für eine genetische Prädisposition bei durchschnittlich 20.8% (ursächliche Varianten BRCA1 oder BRCA2) bzw. 25.8% (ursächliche Varianten in BRCA1/2 oder weiteren Risikogenen). Aktuell sollen alle Frauen mit Ovarialkarzinom auf das Risiko des Vorliegens einer genetischen Prädisposition aufgeklärt und ihnen eine genetische Beratung angeboten werden.

Neben Keimbahnvarianten lassen sich in 6-7% der Patienten somatische, also auf den Tumor begrenzte, Varianten in BRCA1undBRCA2 nachweisen. Alle Patienten mit somatischer Variante oder Keimbahnvariante in BRCA1 und BRCA2 haben per Definition einen Tumor mit einer Defizienz der homologen DNA-Reparatur (HRD). Weitere 11-15% der Patienten haben eine HRD durch epigenetisches Silencing der BRCA Gene. Weitere Gene, die in die Reparatur der homologen Rekombination (HRR) involviert sind und ebenfalls zu einer HRD führen können, sind: ATM, BRIP1, NBN, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D. HRD wird zudem über das Vorliegen einer genomischen Instabilität definiert, die über den Verlust der Heterozygotie (LOH: Verlust einer Allelkopie in der Tumor-DNA mit einer Länge >15 Mb und < gesamtes Chromosom), telomerische Imbalancen (TAI: unterschiedliche Allelkopien in der Subtelomerregion mit einer Größe >11 Mb) und large-scale state transitions (LST: allelische Imbalancen >10 MB durch Translokationen, Zugewinne und Verluste) gemessen werden kann.

Patientinnen mit fortgeschrittenem epithelialen Ovarialkarzinom, Karzinom des Eileiters oder primärem Peritonealkarzinom (Stadium IIB-IV) erhalten eine platinhaltige Chemotherapie in Kombination mit einem Taxan und ggf. Bevacizumab. Derzeit sind zudem verschiedene Poly(ADP-Ribose) Polymerase (PARP) Inhibitoren (PARPi) für (Erhaltungs-)Therapie von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) bzw. European Medicines Agency (EMA) unter bestimmten Voraussetzungen zugelassen.

Tab.: PARPi-Therapie beim Ovarialkarzinom
Tumor
Spezifikationen
Therapie + Voraussetzung
Behörde
epitheliales Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom, primäres Peritonealkarzinomfortgeschritten, high-grade, mit vollständigem oder partiellem Ansprechen auf Platin-basierte Erstlinien-ChemotherapieOlaparib: BRCA1, BRCA2 mutiert (Keimbahn und/oder somatisch)

Niraparib: keine
FDA, EMA
epitheliales Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom, primäres Peritonealkarzinomrezidivierend, high-grade, mit vollständigem oder partiellem Ansprechen auf Platin-basierte Erstlinien-ChemotherapieOlaparib: keine

Rucaparib: keine

Niraparib: serös
FDA, EMA
epitheliales Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom, primäres Peritonealkarzinomprogredient oder rezidivierend, high-grade, nach Therapie mit zwei oder mehr Platin-basierten Chemotherapien und Intoleranz gegenüberweiterer platin-haltiger ChemotherapieRucaparib: BRCA1, BRCA2 mutiert (Keimbahn und/oder somatisch)FDA, EMA
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Bei 10% der Patienten mit fortgeschrittenem epithelialen Ovarialkarzinom, Karzinom des Eileiters oder primärem Peritonealkarzinom lässt sich eine Defizienz der DNA-Fehlpaarungsreparatur (dMMR) nachweisen. Tumoren mit einer dMMR können Varianten in zellulären Schlüsselsignalwegen akkumulieren und somit zu einer Tumorgenese führen. Ein sensitiver Marker für dMMR ist die Messung der Mikrosatelliteninstabilität (MSI). Zusätzlich zeigen dMMR-Tumoren eine erhöhte Tumormutationslast (TMB). Pembrolizumab wurde von der FDA für die Behandlung von nicht-resezierbaren oder metastasierten soliden Tumoren mit dMMR bzw. einer hohen MSI (MSI-H) zugelassen. Eine dMMR kann u.a. auf Keimbahnvarianten in den Lynch-Syndrom-assoziierten Genen MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2, einer Deletion von EPCAM oder einer MLH1-Promotormethylierung im Tumor zurückgeführt werden.

Literatur

letzte Aktualisierung: 12.7.2024

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