Meester-Loeys-Syndrom (MRLS)

Wissenschaftlicher Hintergrund

Meester-Loeys-Syndrom beschreibt eine X-gebundene, syndromale Form von Aortenaneurysmen und Dissektionen mit Skelettmanifestationen wie Hypertelorismus, Brustkorbdeformitäten, überbeweglichen Gelenken, Kontrakturen und milder Skelettdysplasie. Die kardiovaskulären Symptome beinhalten frühe Aortenaneurysmen und Dissektionen bei männlichen Patienten und eine milde Mitral- und Aortenklappeninsuffizienz. Weibliche Anlageträgerinnen können kardiologisch unauffällig sein, aber auch Aortenaneurysmen und Dissektionen aufweisen. Skelettmanifestationen bei den männlichen Indexpatienten wie Brustkorbdeformitäten, überbewegliche Gelenke, Kontrakturen und Striae sind teilweise unspezifisch für verschiedene Bindegewebserkrankungen. Eine gespaltene Uvula, Hypertelorismus und eine Instabilität der Halswirbelsäule findet sich auch bei Patienten mit Loeys-Dietz-Syndrom. Somit finden sich sowohl klinische Überlappungen zu Marfan-Syndrom und Loeys-Dietz-Syndrom, aber auch charakteristische Unterschiede wie eine Erweiterung der Ventrikel, eine Makrozephalie, Hypertrichose, Gingivahyperplasie, sowie Skelettdysplasien wie eine Hüftdislokation, Ausbildung von flachen Wirbelkörpern, eine Dysplasie von Finger- und Zehengliedern und dysplastische Epiphysen der langen Knochen. Die nicht kardiovaskulären Manifestationen waren bei den bisher beschriebenen, weiblichen Anlageträgerinnen milder ausgeprägt.

Molekulare Ursache sind loss of function-Varianten im BGN-Gen auf Chromosom Xq28, das für Biglycan codiert. Biglycan zählt zu den small leucine-rich proteoglycan (SLRP) Klasse I Proteinen und ist mit anderen Proteoglycanen wie Decorin am Aufbau und der Aufrechterhaltung der extrazellulären Matrix beteiligt. Biglycan interagiert mit Kollagen Typ I, II, III, VI und Elastin und wird im Knochen, der Haut, im Herz, der Lunge und Arterien exprimiert. Die bisher bei MRLS beschriebenen pathogenen Varianten sind zwei 21 kb bzw. 28 kb große genomische Deletionen, die große Teile des BGN-Gens beinhalten, eine Nonsense-Variante und zwei Missense-Varianten, wovon bei einer aberrantes Spleißen nachgewiesen und bei der zweiten vorhergesagt wurde. Eine Biglycan-Defizienz führt zu einer gesteigerten TGF-ß-Signalübertragung innerhalb der Adventitia der Aortenwand.