Geleophysische Dysplasie ist eine seltene Skelettdysplasie mit Symptomen wie Kleinwuchs, Gelenksteifheit und Herzklappenbeteiligung. Die Krankheit ist genetisch heterogen mit autosomal-dominanten und -rezessiven Formen. Die autosomal-dominante Form wird durch Varianten im FBN1-Gen verursacht, während die autosomal-rezessive Form durch Varianten im ADAMTSL2-Gen bedingt ist. Beide Formen weisen klinisch ähnliche Merkmale auf. Die Pathogenese wird auf eine Fehlregulation des FBN1/ADAMTSL2/TGFß-Signalwegs zurückgeführt. In einigen Fällen wurden auch Varianten im LTBP3-Gen gefunden.
Geleophysische Dysplasie ist eine seltene Skelettdysplasie, gekennzeichnet durch Kleinwuchs, prominente Fehlbildungen der Hände und Füße, progressive, eingeschränkte Beweglichkeit der Gelenke, ein charakteristisches Gesicht, verdickte Haut und eine progressive Herzklappenbeteiligung. Die meisten Manifestationen, die an eine lysosomale Speichererkrankung erinnern, treten bereits im ersten Lebensjahr auf.
Geleophysische Dysplasie (GD) ist genetisch heterogen. In jeweils der Hälfte der Fälle liegt eine autosomal-dominante bzw. eine autosomal-rezessive Vererbung vor. Die autosomal-dominante Form (GPHYSD2) ist durch heterozygote Varianten im FBN1-Gen bedingt. Bisher clustern alle bei GPHYSD2 beschriebenen pathogenen Varianten in einer spezifischen Region des FBN1-Gens (Exon 41-42), die für die TGFß binding protein-like 5 (TB5)-Domäne von Fibrillin-1 codiert. Die autosomal-rezessive Form (GPHYSD1) ist durch homozygote oder kombiniert heterozygote Varianten im ADAMTSL2-Gen bedingt. Hier sind die pathogenen Varianten über das gesamte Gen verteilt. Klinisch sind GD-Patienten mit Varianten im FBN1-Gen nicht von denen mit Varianten im ADAMTSL2-Gen zu unterscheiden. Die Hypothese für die molekulare Pathogenese bei GD ist eine spezifische Interaktion zwischen Fibrillin-1 und dem von ADAMTSL2 codierten Glykoprotein, (disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin repeats-like 2) welche zu einer Fehlregulation des FBN1/ADAMTSL2/TGFß-Signaltransduktionswegs führt. Darüber hinaus wurden 2016 bei zwei Patienten mit GD und einer schweren Lungenbeteiligung heterozygote Varianten im LTBP3-Gen identifiziert. In den Fibroblasten dieser Patienten konnte eine Disorganisation des Mikrofibrillen-Netzwerks gezeigt werden, das Ähnlichkeiten zu dem bei Patienten mit FBN1– oder ADAMTSL2-Varianten aufweist.