Arrhythmogene Herzerkrankungen

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Kurzbeschreibung

Arrhythmogene Herzerkrankungen umfassen primäre Arrhythmiesyndrome, die durch Ionenkanalerkrankungen des Herzmuskels charakterisiert sind, sowie Kardiomyopathien mit Arrhythmierisiko. Zu den häufigsten Ionenkanalerkrankungen gehören das Long-QT-Syndrom, das Brugada-Syndrom und die catecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie, während bei den Kardiomyopathien die hypertrophe, dilatative und arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie hervorzuheben sind. Die meisten dieser Erkrankungen werden autosomal-dominant vererbt. Eine genetische Diagnostik bekannter Gene mittels NGS kann zur Diagnosesicherung, Prognose oder Therapie beitragen.

Venn-Diagramm Arrhythmogene Herzerkrankungen

Schematische Darstellung der phänotypischen und genetischen Heterogenität bei arrhythmogenen Erkrankungen.Die einzelnen Subpanels sind farblich voneinander abgegrenzt, “Core Genes” werden beim Auswählen des Panelsfett gedruckt (Gene bei HCM/DCM: blau = nur HCM; violett = nur DCM; schwarz = HCM und DCM).

Wissenschaftlicher Hintergrund

Zu den arrhythmogenen Herzerkrankungen zählen zum einen die primären Arrhythmiesyndrome, bei denen es sich um die Ionenkanalerkrankungen des Herzmuskels handelt, und zum anderen die Kardiomyopathien mit Arrhythmierisiko. Die drei häufigsten Ionenkanalerkrankungen sind das Long-QT-Syndrom (LQTS), das Brugada-Syndrom (BrS) und die catecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT). Bei den Kardiomyopathien sind die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM), die dilatative Kardiomyopathie (DCM) sowie die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC) von besonderer Bedeutung. Die meisten Formen dieser Erkrankungen folgen einem autosomal-dominanten Erbgang mit unvollständiger Penetranz und variabler Ausprägung. Die wichtigsten ursächlichen Gene sind bereits seit einigen Jahren bekannt. Eine genetische Diagnostik wird in den meisten Fällen als sinnvoll erachtet (s. Ackerman et al, Europace 13:1077, 2011). Sie dient häufig zur Diagnosesicherung, kann aber auch prognostische oder therapeutische Bedeutung haben. Nach Identifikation der ursächlichen Mutation beim Indexpatienten ist die gezielte Analyse der Blutsverwandten von besonderem Nutzen bei den Ionenkanalerkrankungen. Aufgrund der therapeutischen Konsequenzen wird die prädiktive Diagnostik auch bei Minderjährigen uneingeschränkt empfohlen. Bei den Kardiomyopathien hingegen sollte die Indikation zur prädiktiven Diagnostik insbesondere bei Minderjährigen im Rahmen der genetischen Beratung sorgfältig abgewogen werden. Einerseits kann es für die Interpretation einiger Mutationen hilfreich sein, die Segregation in der Familie zu überprüfen. Andererseits ist aufgrund der eingeschränkten Therapiemöglichkeiten (Ausnahme: DCM mit LMNA-Mutation) der Nachweis einer Mutation eher belastend.

Die molekulargenetische Diagnostik aller hier verfügbaren arrhythmogenen Erkrankungen basiert auf der DNA-Sequenzierung der bekanntermaßen ursächlichen Gene (Gen-Panel Diagnostik). Die Analyse bzw. die Auswertung der Ergebnisse erfolgt indikationsbezogen und stufenweise. In den letzten Jahren hat sich die Zahl der Gene, die in ursächlichem Zusammenhang mit den arrhythmogenen Erkrankungen stehen drastisch erhöht. Dennoch finden sich bei den Ionenkanalerkrankungen (LQTS, BrS, CPVT) und der ARVD auch bei Analyse aller bekannten Gene 90-95% der Mutationen in wenigen Hauptgenen. Zur Erreichung einer möglichst hohen diagnostischen Sensitivität kann es daher wie beim LQTS sinnvoller sein, die Hauptgene KCNQ1, KCNH2 und SCN5A auch auf große Deletionen zu untersuchen, als möglichst alle bekannten Gene zu analysieren. Hinzu kommt, dass sich aus der Analyse der selten betroffenen Gene oft unklare Ergebnisse oder Zusatzbefunde ergeben. Folglich beschränken sich auch die aktuellen Empfehlungen zur Diagnostik oft auf die Hauptgene. Im Gegensatz zu den Ionenkanalerkrankungen sind die Ursachen der HCM und der DCM noch wesentlich heterogener. Hier bietet sich eine Gen-Panel Diagnostik unter Einsatz von NGS an. Diese Technologie ermöglicht die parallele Analyse von derzeit über 50 kardiologisch relevanten Genen in einem Ansatz. Hierzu zählt auch Titin (TTN), das größte menschliche Gen, das in ca. 25% der DCM-Fälle in ursächlichem Zusammenhang gesehen wird. Allerdings ist die Interpretation der NGS-Ergebnisse nach wie vor eine große Herausforderung. Beispielsweise ist derzeit eine Validierung der TTN-Mutationen durch Segregationsanalysen nötig. Daher sollte die Analyse dieses Gens eventuell auf größere Familien mit mehreren Betroffenen beschränkt bleiben. Der Einsatz von NGS ist in ausgewählten Fällen auch bei den Ionenkanalerkrankungen vorteilhaft, wenn die Differenzialdiagnose schwierig ist und primär mehrere Verdachtsdiagnosen im Raum stehen.
Arrhythmogene Herzerkrankungen
138 Gene
ABCC9
ACADVL
ACTC1
ACTN2
AGL
AKAP9
ALMS1
ALPK3
ANK2
ANKRD1
BAG3
BRAF
CACNA1C
CACNA1D
CACNA2D1
CACNB2
CALM1
CALM2
CALM3
CALR3
CASQ2
CAV3
CBL
COX15
CPT2
CRYAB
CSRP3
CTF1
DES
DMD
DMPK
DOLK
DSC2
DSG2
DSP
ELAC2
EMD
FHL1
FHL2
FHOD3
FKTN
FLNC
FXN
GAA
GATA4
GATAD1
GJA5
GJC1
GLA
GNB2
GNB5
GPD1L
HCN1
HCN2
HCN4
HRAS
ILK
JPH2
JUP
KCNA5
KCND3
KCNE1
KCNE2
KCNE3
KCNE5
KCNH2
KCNJ2
KCNJ5
KCNJ8
KCNQ1
KRAS
LAMA4
LAMP2
LDB3
LMNA
MAP2K1
MAP2K2
MIB1
MTO1
MYBPC3
MYH6
MYH7
MYL2
MYL3
MYL4
MYLK2
MYO6
MYOM1
MYOZ2
MYPN
NEBL
NEXN
NF1
NKX2-5
NPPA
PKP2
PLN
PRDM16
PRKAG2
PTPN11
RAF1
RANGRF
RASA1
RBM20
RIT1
RYR2
SCN10A
SCN1B
SCN2B
SCN3B
SCN4B
SCN5A
SGCD
SGO1
SHOC2
SLC22A5
SLC25A4
SLC4A3
SLC8A1
SNTA1
SOS1
SPRED1
TAZ
TBX5
TCAP
TECRL
TGFB3
TMEM43
TNNC1
TNNI3
TNNI3K
TNNT2
TPM1
TRDN
TRPM4
TTN
TTR
VCL


zum Auftrag
Erkrankung
ICD—10
Gen
OMIM—G
--SGO1-
DCM1II42DES125660
HCMI42DES125660
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Literatur

letzte Aktualisierung: 22.2.2024