Arrhythmogene Ionenkanal-Erkrankungen und Kardiomyopathien

Arrhythmogene Herzerkrankungen umfassen einerseits primäre Arrhythmiesyndrome infolge von Ionenkanalstörungen des Herzmuskels und andererseits Kardiomyopathien mit erhöhtem Risiko für Arrhythmien. Zu den wichtigsten Ionenkanalerkrankungen zählen das Long QT Syndrom, das Short QT Syndrom, das Brugada Syndrom und die katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie. Unter den Kardiomyopathien sind insbesondere die hypertrophe, dilatative, restriktive und arrhythmogene Kardiomyopathie von Bedeutung. Klinisch können sich diese Erkrankungen durch belastungs oder emotionsgetriggerte Arrhythmien, Palpitationen, Synkopen und Episoden ventrikulärer Tachyarrhythmien äußern, die in eine ventrikuläre Fibrillation und einen plötzlichen Herztod übergehen können.

Die meisten dieser Erkrankungen folgen einem autosomal dominanten Erbgang mit unvollständiger Penetranz und variabler klinischer Ausprägung.

Die wichtigsten ursächlichen Gene sind seit mehreren Jahren bekannt. Eine genetische Diagnostik wird in den meisten Fällen als sinnvoll erachtet. Sie dient häufig der diagnostischen Bestätigung und kann zudem prognostische oder therapeutische Relevanz besitzen. Sie unterstützt darüber hinaus die Differenzierung zwischen Arrhythmiesyndromen mit häufig überlappenden klinischen Merkmalen.

Die Identifikation der krankheitsverursachenden Variante im Indexpatienten ist zentral, da sie die molekulare Diagnose sichert und die Grundlage für die anschließende familiäre Abklärung bildet. Nach dem Nachweis der ursächlichen Variante beim Indexpatienten ist die gezielte Untersuchung von Verwandten ersten Grades insbesondere bei Ionenkanalerkrankungen von besonderem Nutzen. Aufgrund der therapeutischen Konsequenzen wird die prädiktive Testung auch bei Minderjährigen empfohlen. Bei Kardiomyopathien sollte die Indikation zur prädiktiven Diagnostik jedoch insbesondere bei Minderjährigen sorgfältig und im Rahmen einer humangenetischen Beratung abgewogen werden. Für die Interpretation einzelner Varianten kann zudem eine Segregationsanalyse innerhalb der Familie hilfreich sein.

Die molekulargenetische Diagnostik aller arrhythmogenen Erkrankungen beruht auf der Sequenzierung der bekannten krankheitsrelevanten Gene. Analyse und Interpretation der Ergebnisse erfolgen individuell und indikationsbezogen. Trotz der zunehmenden Anzahl assoziierter Gene liegen mehr als neunzig Prozent der pathogenen Varianten bei Ionenkanalerkrankungen und Kardiomyopathien weiterhin in einer begrenzten Gruppe zentraler Gene. Die Parallelsequenzierung mittels NGS stellt den methodischen Standard dar, da sie die umfassende Analyse sowohl etablierter als auch seltener Gene mit hoher Sequenziertiefe ermöglicht und mittlerweile auch eine zuverlässige Detektion von Exondeletionen und -duplikationen erlaubt.

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