Amyloidose (familiäre Form)

Wissenschaftlicher Hintergrund

Unter den Amyloidosen versteht man eine heterogene Gruppe von Krankheiten, bei denen im Extrazellularraum fehlgefaltete Proteine in Fibrillenform, genannt Amyloid, abgelagert werden, die durch stete Anhäufung zum Funktionsverlust von Organen und zum frühzeitigen Tode führen. Die generalisierten Amyloidosen sind praktisch immer fatal. Das als Amyloid abgelagerte jeweilige Protein bestimmt die Amyloidklasse, von denen es heute über 25 gibt. Auch innerhalb einer Klasse gibt es verschiedene Syndrome, welche die Klinik der Amyloidosen sehr komplex erscheinen lässt. Es gibt lokale, organlimitierte und generalisierte Amyloidosen, deren unterschiedliche Pathogenese eine individuelle Therapie erfordert. Eine präzise Diagnostik ist daher die Vorraussetzung für eine spezifische Therapie.

Neben den erworbenen Formen der Amyloidose (z.B. in Folge eines Malignoms oder einer chronisch-entzündlichen Erkrankung) sind erbliche Formen beschrieben, die meist einem autosomal-dominanten Erbgang folgen. Die häufigsten Amyloidosen betreffen die Alzheimer Erkrankung und den Typ II-Diabetes. Unter den generalisierten Formen sind die Amyloidosen bei  monoklonalen Gammopathien (ALλ, ALκ, AHγ) und die Amyloidosen vom Transthyretin-Typ-(ATTR) die häufigsten. Bei den Letzteren gibt es zwei Gruppen, einmal die sporadische Altersamyloidose vom ATTR-Typ mit vor allem kardialen Symptomen und zum anderen die hereditäre ATTR-Amyloidose, die nicht nur in jüngeren Jahren auftritt, sondern auch unter dem Bild der familiären Polyneuropathie mit progredienter, aufsteigender Polyneuropathie, Kardiomyopathie, Herzrhythmusstörung, Diarrhöe und Malabsorption einhergeht. Bei den AA-Amyloidosen, die durch chronische Entzündungen  verursacht  sind,  findet  sich  Amyloid hauptsächlich in den parenchymatösen Organen wie Milz, Niere, Leber und Darm.

Die Diagnostik der Amyloidose erfolgt in drei Schritten:

• Nachweis von Amyloid in einer Gewebeprobe mit Hilfe der Kongorotfärbung. Gewebe wird durch Exzision, meist aber durch Biopsien aus Organen (Herz, Niere, Intestinum, Rektum, Haut, Leber u. a.) oder durch Aspiration von subkutanem Fettgewebe gewonnen. Ist Amyloid histologisch über die grüne Doppelbrechung im polarisierten Licht nachgewiesen, erfolgt der zweite Schritt.

• Immunhistochemische Klassifizierung der Amyloidosen mit Hilfe speziell hergestellter Antikörper. Diese sind derzeit noch nicht kommerziell verfügbar, die Analytik kann jedoch als Serviceleistung in Anspruch genommen werden (www.amymed.de).

• Auf den Hinweis oder den Nachweis einer hereditären Amyloidose (s. Tabelle) erfolgt die molekulargenetische Analytik des identifizierten Proteins.

Die häufigste erbliche Form der Amyloidosen ist die Transthyretin-Amyloidose (ATTR). Sie wird durch pathogene Varianten im TTR-Gen verursacht und folgt einem autosomal-dominanten Erbgang. Die häufigste ursächliche Variante ist  p.(Val50Met) (portugiesisch japanische Form). Das TTR-Gen codiert für das Serumprotein Transthyretin (Präalbumin). Bis heute sind über 80 krankheitsverursachende Varianten in diesem Gen bekannt, die zu einer Amyloidose führen. Da die Leber der Hauptsyntheseort des Transthyretins ist, war bislang eine Lebertransplantation die einzig effektive Therapie der ATTR-Amyloidose. Mit Tafamidis steht seit Ende 2011 ein Wirkstoff zur Verfügung, der die Tetramerkonfiguration von TTR stabilisiert. In Folge dessen wird die Amyloidbildung reduziert. Tafamidis ist für die Behandlung von Patienten mit TTR-bedingter Polyneuropathie im Stadium 1 (gehfähig ohne regelmäßigen Gebrauch von Gehhilfen) in Deutschland zugelassen.

Die nachfolgende Tabelle gibt eine Übersicht über die hereditären Amyloidosen, die sich nicht nur in der Organmanifestation unterscheiden, sondern auch über die verschiedenen Mutationen, über die jede der heriditären Amyloidosen sehr präzise diagnostiziert werden kann. Der molekulargenetische Nachweis der jeweiligen Mutationen ist daher wichtig für die Prognose und die individuelle Therapie.