Akute lymphatische Leukämie (ALL)

Wissenschaftlicher Hintergrund

ALL ist eine aggressive Form der Leukämie, die durch eine unkontrollierte Proliferation entarteter lymphatischer Vorläuferzellen, sog. Blasten, im Knochenmark gekennzeichnet ist. Typisch ist die Ausschwemmung der Blasten in das periphere Blut, sie kann sich jedoch prinzipiell auch auf die Lymphknoten, die Milz, die Leber, das zentrale Nervensystem (ZNS) und andere Organe ausbreiten. ALL tritt sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen auf. Es ist die häufigste Krebsart bei Kindern, die unter Behandlung gute Heilungschancen zulässt. Für Erwachsene ist die Prognose nicht so optimistisch. ALL entsteht aus der malignen Transformation von B- oder T-Zell-Vorläuferzellen. So unterscheidet man zwischen B-ALL (ca. 75-85% der Fälle) und T-ALL (ca. 15-25% der Fälle).

Die klinische Präsentation einer ALL ist typischerweise unspezifisch und kann Müdigkeit oder Lethargie, konstitutionelle Symptome (z. B. Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust), Atemnot, Schwindel, Infektionen und leichte Blutergüsse oder Blutungen aufweisen. Bei Kindern können als einziges Symptom Schmerzen in den Extremitäten oder Gelenken auftreten. In 20% der Patienten liegt eine Lymphadenopathie, Splenomegalie und/oder Hepatomegalie vor.

Die Diagnose einer ALL erfordert im Allgemeinen einen Nachweis von 20% oder mehr Knochenmark-Lymphoblasten. Ist die Erkrankung auf nodale oder extranodale Stellen ohne oder mit minimaler Beteiligung von Blut oder Knochenmark (allgemein definiert als <20 % Lymphoblasten im Knochenmark) beschränkt, stimmt dies mit der Diagnose eines lymphoblastischen Lymphoms überein.

Die Klassifikation der ALL basiert primär auf dem Immunphänotyp der Blasten, wobei die Expression unterschiedlicher Antigene an der Oberfläche bzw. im Zytoplasma der Blasten bestimmt wird. Die B-ALL wird je nach Differenzierungsgrad als pro-B, common-, prä-B und reifzellige B-ALL klassifiziert, während die T-ALL mit den Differenzierungsgraden frühe unreife, thymische und reifzellige T-ALL benannt wird.

B-ALL/LBL tritt vorwiegend bei Kindern mit 75% aller Fälle im Alter von <6 Jahren auf und ist die häufigste Leukämie in der Altersgruppe der Kinder. Einen zweiten Peak gibt es in der 5. Dekade. In der Mehrzahl der B-ALL-Fälle werden zytogenetische und/oder molekulargenetische Veränderungen beobachtet, welche die Zuordnung zu einer bestimmten klinischen Subgruppe mit eindeutigem Phänotyp und prognostischen und/oder therapeutischen Eigenschaften zulässt.

Die WHO-Klassifikation definiert die Untergruppen der B-ALL nach signifikanten zytogenetischen und/oder molekulargenetischen Veränderungen:

B-ALL/LBL mit wiederkehrenden genetischen Veränderungen:

• B-ALL/LBL mit BCR::ABL1-Fusion findet sich in 2-4% der Kinder unter 15 Jahren, in 10% der 15-39 jährigen Patienten, in 25% der 40-49 jährigen Patienten und in 50% der Patienten älter 50 Jahre und ist definiert durch ein Rearrangement zwischen BCR auf Chromosom 22q11.2 und ABL1 auf Chromosom 9q34.1. In 80-90% der B-ALL/LBL mit BCR::ABL1-Fusion zeigt sich ein e1a2-Transkript und seltener die Transkripte e13a2 und e14a2. Der Nachweis der BCR::ABL1-Fusion dient als Indikation für eine Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI), deren Ansprechen über die Analyse des BCR::ABL1-Fusionstranskripts mittels qRT-PCR gemessen werden kann. Patienten mit nicht detektierbaren BCR::ABL1-Fusionstranskripten im Verlauf , bei einer Sensitivität von mind. 0,01%, haben eine gute Prognose. Im Krankheitsverlauf erworbene Varianten im ABL1-Anteil des BCR::ABL1-Fusionsgens können allerdings zu Resistenzen führen, die durch eine Sequenzanalyse des ABL1-Gens detektiert werden können (s. unter CML). Sekundäre Veränderungen betreffen häufig +der(22)t(9;22)(q34;q11.2), -7, +8, +21 und del(9p). Mehr als 80% der Patienten mit B-ALL/LBL mit BCR::ABL1-Fusion zeigen eine Deletion oder Veränderungen im Spleißing von IKZF1, 50% Deletionen, Varianten oder Rearrangement von PAX5 und Deletionen von CDKN2A und/oder CDKN2B sowie 14% Varianten in EBF1. Veränderungen von IKZF1 sind mit einem schlechten Ansprechen auf TKIs und einem ungünstigen Verlauf verbunden.
• B-ALL/LBL mit BCR::ABL1-ähnlichen Eigenschaften zeigt Veränderungen, die einen ähnlichen Phänotyp zu B-ALL/LBL mit BCR::ABL1-Fusion induzieren, aber kein pathognomisches BCR::ABL1-Rearrangement aufweisen. Sie ist mit 10-15% bei Kindern, 25-30% bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen, 20-25% bei Erwachsenen und 50-60% der Patienten mit Down-Syndrom relativ häufig. B-ALL/LBL mit BCR::ABL1-ähnlichen Eigenschaften enthalten Varianten oder Rearrangements, die JAK/STAT, ABL-Klasse oder andere Signalwege konstitutiv aktivieren. Etwa 50% der Fälle zeigen Rearrangements von CRLF2 mit IGH oder P2RY8. Zusätzliche Varianten wie CRLF p.(Phe232Cys), JAK1 p.(Val658Phe), JAK2 Codon 683 oder IL7RA führen zu einer konstitutiven Aktivierung von JAK/STAT downstream von CRLF2.  Zu einer Aktivierung von JAK/STAT führen ebenfalls Rearrangements in JAK2(7%) und EPOR  (5%) sowie Varianten in SH2B3, IL2RB und TYK2 (7%). Hiervon unterscheiden sich die Leukämien mit Rearrangements in den ABL-Klasse-Kinasen: ABL1, ABL2, CSF1R, PDGFRA, PDGFRB und LYN, aktivierenden Varianten im RAS-Signalweg (KRAS, NF1, PTPN11, CBL) oder seltenen Rearrangements mit NTRK3, PTK2B, FLT3 und FGFR1. IKZF1-Deletionen finden sich in 70-80% der erwachsenen Patienten und in 40-60% der pädiatrischen Patienten, insbesondere wenn eine Fusion vorliegt. Insgesamt liegt bei dieser Entität eine ungünstige Prognose vor.
• B-ALL/LBL mit KMT2A-Rearrangement ist mit 70-80% die häufigste Leukämieform bei Säuglingen unter 1 Jahr. Sie findet sich allerdings auch bei älteren Kindern und Erwachsenen. Die Region 11q23.3 enthält das KMT2A-Gen, das mit >90 verschiedenen Translokationspartnern fusionieren kann (z.B. AFF1 (AF4) auf Chromosom 4q21, MLLT1 (ENL) auf 19p13 oder MLLT3 (AF9) auf 9p22). Begleitende Varianten im PI3k-RAS-Signalwegf finden sich in 47% der Fälle. B-ALL/LBL mit KMT2A-Rearrangement haben im Allgemeinen eine ungünstige Prognose im Vergleich zu anderen genetischen Typen.
• B-ALL/LBL mit ETV6::RUNX1-Fusion findet sich in ca. 25% der Kinder mit B-ALL/LBL zwischen 2-10 Jahren, tritt selten bei Erwachsenen und Säuglingen auf und ist definiert durch ein Rearrangement zwischen ETV6auf Chromosom 12p13.2 und RUNX1 auf Chromosom 21q22.1. Sekundäre Veränderungen beinhalten Deletion des nicht-translozierten ETV6-Allels, Deletion 6q und 9p. Sie ist mit einer günstigen Prognose assoziiert, mit einer Heilung in >90% der Kinder. Das dabei entstandene ETV6::RUNX1-Fusionstranskript kann mittels sensitiver Droplet-Digital PCR (ddPCR) nachgewiesen werden.
• B-ALL/LBL mit ETV6::RUNX1-ähnlichen Eigenschaften findet sich in ca. 1-3% der Kinder mit B-ALL/LBL und zeigt ein ähnliches Expressionsprofil wie B-ALL/LBL mit ETV6::RUNX1-Fusion in Abwesenheit einer  ETV6::RUNX1-Translokation. Kombinierte ETV6– und IKZF1-Rearrangements oder -Deletionen könnten ein alternativer Mechanismus für eine Veränderung in RUNX1 darstellen. Partner von ETV6 sind u.a. BCL2L14, BORCS5, CREBBP, MSH6, NID1 und PMEL.
• B-ALL/LBL mit hoher Hyperdiploidie findet sich in ca. 25-35% der Kinder mit B-ALL und ist selten bei Erwachsenen (7-8% der Fälle) und ist definiert durch einen Karyotyp mit 51-65 Chromosomen, charakterisiert durch wiederkehrende Zugewinne eines oder meherer Kopien des ganzen Chromosoms (vor allem X, 4, 6, 10, 14, 17, 18 und 21) ohne strukturelle Veränderungen. Etwa 51% der Fälle zeigen Varianten im RTK-RAS-Signalweg (FLT3, NRAS, KRAS, PTPN11) und CREBBP-Varianten. Allgemein ist sie mit einer günstigen Prognose assoziiert.
• B-ALL/LBL mit Hypodiploidie findet sich in ca. 5% aller B-ALL-Fälle und ist definiert durch die Anwesenheit von kleiner/gleich 43 Chromosomen, wobei in drei Subgruppen unterteilt wird: 1. nahezu haploide ALL (mit 24-31 Chromosomen), 2. niedrig hypodiploide ALL (mit 32-39 Chromosomen) und 3. hoch hypodiploide ALL (mit 40-43 Chromosomen). Die nahezu diploide ALL (mit 44-45 Chromosomen) wird meist nicht der hypodiploiden ALL zugeteilt, da sie nicht die gleichen schlechten prognostischen Eigenschaften besitzt wie die drei anderen Untergruppen. Nahezu haploide ALL zeigen häufig Varianten in RAS oder Rezeptortyrosinkinasen, IKZF3 Deletionen und fokale Deletionen in 6p11. Niedrig hypodiploide ALL dagegen enthalten in >90% der Fälle Varianten in TP53, welche zur Hälfte somatisch und zur Hälfte in der Keimbahn vorliegen. Leztere sind mit dem Li-Fraumeni Syndrom assoziiert. Weiterhin zeigen sich IKZF2 Deletionen und Varianten in CDKN2A/B und RB1. B-ALL/LBL haben eine ungünstige Prognose, wobei eine niedrigere Chromosomenzahl mit einem zunehmende schlechteren Verlauf verbunden ist und auch eine allogene Stammzelltransplantation keinen signifikanten Vorteil bringt.
• B-ALL/LBL mit IGH::IL3-Fusion findet sich in <1% der Fälle mit B-ALL/LBL auf und ist definiert durch das Zusammenbringen des IGH-Enhancers mit dem IL3-Promotor sowie einer charakteristischen Eosinophilie im peripheren Blut und Knochenmark. Es handelt sich um einen aggressiven Subtyp mit ungünstigem Verlauf.
• B-ALL/LBL mit TCF3::PBX1-Fusion tritt in ca. 5% der Kinder mit B-ALL/LBL und selten bei Erwachsenen auf und ist definiert durch ein Rearrangement zwischen TCF3auf Chromosom 19p13.3 und PBX1 auf Chromosom 1q23. Weiterhin sind Varianten in PHF6 beschrieben.  B-ALL/LBL mit TCF3::PBX1-Fusion kann mit moderner und intensiver Therapie gut behandelt werden.
• B-ALL/LBL mit TCF3::HLF-Fusion ist sehr selten und ist definiert durch ein Rearrangement zwischen TCF3auf Chromosom 19q13.3 und HLF auf Chromosom 17q22. Begleitende Veränderungen wie Deletion von PAX5, VPREB1 oder BTG1 sowie CDKN2A/B und Varianten in Signalwegen, die die Proliferation antreiben, werden häufig beobachtet.  Die Prognose ist ungünstig.
• B-ALL mit iAMP21 wird in 2% der pädiatrischen B-ALL/LBL-Fälle und selten bei Erwachsenen beschrieben und ist charakterisiert durch eine intrachromosomale Amplifikation von Chromosom 21, definiert durch Zugewinn und grobe Umlagerungen, die den langen Arm von Chromosom 21 betreffen, mit >=5 RUNX1-Kopien pro Zelle und >=3 Kopien auf einem Chromosom 21.  Dabei haben Individuen mit einer konstitutionellen Robertson’schen Translokation rob(15;21)(q10;q10) ein >2700-fach erhöhtes Risiko eine iAMP21-ALL zu entwickeln. Träger eines konstitutionellen Ringchromosoms 21 haben ebenfalls ein 10-12-fach erhöhtes Risiko. Sekundäre veränderungen betreffen häufig +X, Veränderungen von Chromosom 7 und 11 sowie Deletionen von RB1 und ETV6  und P2RY8::CRLF2-Rearrangement.
• B-ALL mit anderen definierten genetischen Veränderungen machen etwa 10-15% der pädiatischen ALL und 20-35% der ALL bei Erwachsenen aus. Hierzu zählen B-ALL mit DUX4-Rearrangement (günstige Prognose), B-ALL mit MEF2D-Rearrangement (intermediäre bis ungünstige Prognose), B-ALL mit ZNF384-Rearrangement (intermediäre Prognose), B-ALL mit PAX5-Veränderungen (intermediäre Prognose bei Kindern, ungünstige Prognose bei Erwachsenen), B-ALL mit PAX5 p.(Pro80Arg) (intermediäre Prognose bei Kindern, günstige Prognose bei Erwachsenen), B-ALL mit NUTM1-Rearrangement (gute bis intermediäre Prognose) und B-ALL mit MYC-Rearrangement (ungünstige Prognose).

T-ALL/LBL, NOS macht etwa 15% der kindlichen ALL-Fälle und 25% der ALL-Fälle im Erwachsenenalter aus. Mehr als 90% der Fälle zeigen ein klonales Rearrangement der T-Zellrezeptorgene (TCRB und/oder TCRG) und in 20% der Fälle ein simultanes Vorliegen eines IGH-Rearrangements. In ca. 50-70% der Fälle mit einer T-ALL/LBL wird ein abnormaler Karyotyp gefunden. Dies betrifft vor allem Translokationen der alpha und delta TCR Loci in den Regionen 14q11.2, beta Lokus in 7q34 und gamma Lokus in 7p14.1 mit vielen unterschiedlichen Partnergenen wie z.B. TLX1, TLX3, TAL1, TAL2, LMO1, LMO2, LYL1, NKX-1,2,5, OLIG2 und HOXA oder auch MYC, MYB und LCK. Weitere wichtige Rearrangements beinhalten wie MLLT10, KMT2A, ABL1 und NUP98. Deletionen in T-ALL/LBL betreffen vor allem CDKN2A. Mehr als 75% der Fälle zeigen eine NOTCH1-Aktivierung durch Varianten in NOTCH1 (ca. 50%) und Varianten in FBXW7 (ca. 30%). Eine epigenetische Dysregulation kann durch Varianten in folgenden Genen erfolgen: PHF6, SUZ12, EZH2, TET2, H3F3A, KDM6A, EED, SETD2 und DNMT3A. Patienten mit Varianten in NOTCH1 und FBXW7 sind mit einer besseren Prognose assoziiert, während Patienten mit Varianten in PTEN und KMT2D eine ungünstige Prognose haben.

Die frühe T-Vorläufer-ALL (ETP-ALL) findet sich in 12-17% der kindlichen T-ALL und 22-40% der Erwachsenen-ALL und ist durch einen einzigartigen Immunphänotyp (CD3 (cytoplasmic +/surface-), CD1a-, CD8-, CD5- oder <75% positive Blasten CD5+, >= 25% Blasten positiv für >=1 myeloischen (CD11b, CD13, CD33, CD65, CD117) und/oder Stammzellmarker (CD34, HLA-DR)) charakterisiert ist.  Im Gegensatz zur T-ALL/LBL, NOS finden sich meist keine Rearrangements der T-Zellrezeptorgene oder Varianten in NOTCH1. Das Mutationsprofil ähnelt dem von myeloischen Neoplasien mit Varianten im RAS-Signalweg (FLT3, NRAS, KRAS, ILR7, JAK3, JAK1, SH2B3, BRAF), hämatologischer Entwicklung (GATA3, ETV6, RUNX1, IKZF1) und Histon-Modifikationen (EZH2, EED, SUZ12, SETD2, EP300).