Adipositas, monogene

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Kurzbeschreibung

Monogene Adipositas ist eine seltene, genetisch bedingte Form der extremen frühkindlichen Adipositas, die hauptsächlich durch ein starkes nahrungssuchendes Verhalten gekennzeichnet ist. Sie tritt hauptsächlich bei Kindern auf, die einen BMI von über 99,5% der alters- und geschlechtsspezifischen Perzentile haben. Ursachen sind Varianten in bestimmten Genen, insbesondere im MC4R-Gen. Aktuelle Therapieansätze beinhalten das rekombinante Analogon des humanen Leptins und den Melanocortin-4-Rezeptoragonisten Setmelanotide.

Wissenschaftlicher Hintergrund

Bei der monogenen Adipositas handelt es sich um eine sehr seltene, genetisch bedingte Form der extremen frühkindlichen Adipositas, die gehäuft in Regionen mit einem hohen Anteil an konsanguinen Ehen auftritt. Die Prävalenz ist bisher nicht bekannt. Von einer extremen Adipositas bei Kindern und Jugendlichen spricht man ab einem BMI > 99,5 der alters- und geschlechtsspezifischen Perzentile, wobei sich die Verlaufskurven bei Mädchen und Jungen leicht unterscheiden. Innerhalb dieser Gruppe tritt die monogene Adipositas in 1 bis 5% der Fälle auf. Sie manifestiert sich in der Regel zwischen dem ersten bis vierten Lebensjahr und ist maßgeblich gekennzeichnet durch ein ausgeprägt nahrungssuchendes Verhalten.

Das Hunger- bzw. Sättigungsgefühl wird über die Freisetzung unter Anderem der Hormone Leptin und Insulin aus den Adipozyten bzw. beta-Zellen des Pankreas in die Blutbahn gesteuert. Über die Blut/Hirn-Schranke interagiert Leptin (LEP) mit seinem Rezeptor (LEPR) im Hypothalamus. Dadurch erfolgt die Aktivierung von Proopiomelanocortin (POMC) produzierenden Neuronen. Das Prohormon POMC wird durch PCSK1 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 1) zu alpha-MSH (alpha-Melanozyten stimulierendes Hormon) umgewandelt. Pcsk1 ist eine neuroendokrine Konvertase, die große Vorläuferproteine – wie in diesem Fall POMC – zu reifen bioaktiven Molekülen – hier alpha-MSH – verarbeitet. In einem weiteren Schritt aktiviert Alpha-MSH den Melanocortin-4-Rezeptor (MC4R), der ein Sättigungsgefühl hervorruft.

Im Wesentlichen sind ursächliche Varianten in den fünf Genen MC4R, LEP, LEPR, PCSK1 und POMC des Leptin-Melanocortin-Signalwegs betroffen, wobei heterozygote Veränderungen im MC4R-Gen (autosomal-dominante Vererbung) die häufigste Ursache darstellen. Varianten in den Genen LEP, LEPR, PCSK1 und POMC folgen einem autosomal-rezessiven Erbgang. Außerhalb dieses Signalwegs sind teilweise in einzelnen Studienkohorten ursächliche Varianten in sechs weiteren Genen beschrieben (KSR2MC3RMRAP2NTRK2SH2B1SIM1).

Neben der ausgeprägten Hyperphagie im Säuglings- und Kleinkindalter (LEP, LEPR) können weitere klinische Auffälligkeiten z.B. ein hypogonadotroper Hypogonadismus (LEP, LEPR), ein verzögerter Pubertätsverlauf (LEP), rötliches Haar (POMC) oder ein Diabetes insipidus mit einer Diarrhö-bedingten Malabsorption in den ersten Lebensjahren (PCSK1) sein. Vor einer molekulargenetischen Diagnostik sollte die Bestimmung der Leptinbioaktivität zur Differenzierung eines funktionellen Leptinmangels von einem biologisch inaktiven Leptin (mit normalen Leptinspiegeln) durchgeführt werden.

Zur Behandlung der monogenen Adipositas gibt es aktuell zwei Therapieansätze. Das rekombinante Analogon des humanen Leptins, das Protein Metreleptin, kommt zum Einsatz bei Patienten mit biologisch inaktivem Leptin oder Leptindefizienz und wird subkutan verabreicht. Der Melanocortin-4-Rezeptoragonist Setmelanotide befindet sich aktuell in klinischen Studien für Adipositas durch POMC-Mangel, Adipositas durch ursächliche Varianten im LEP-Rezeptor, Prader-Willi-Syndrom (PWS), u.a.

Obwohl eine monogene Adipositas sehr selten auftritt, dient eine Früherkennung dieser Erkrankung, auch aufgrund der teilweise möglichen kausalen Therapie, der gezielten sekundären Prävention von Komorbiditäten.

Adipositas, monogene
11 Gene
KSR2
LEP
LEPR
MC3R
MC4R
MRAP2
NTRK2
PCSK1
POMC
SH2B1
SIM1


zum Auftrag
Erkrankung
ICD—10
Gen
OMIM—G
monogene Adipositas66.8SH2B1608937
monogene Adipositas66.8MC4R155541
monogene Adipositas66.8LEPR601007
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Literatur

letzte Aktualisierung: 12.7.2024

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