5-Fluorouracil-Therapie

Synonyme: 5-FU-Therapie
Material
Untersuchungsdauer
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Kurzbeschreibung

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase ist maßgeblich am Abbau des Chemotherapeutikums 5-Fluorouracil und dessen Prodrugs beteiligt. Die Europäischen Arzneimittelagentur EMA empfiehlt, dass Patienten auf eine Dihydropyrimidin-Dehydrogenase getestet werden sollten, bevor eine Therapie mit fluorouracilhaltigen Wirkstoffen eingesetzt wird. Die Kosten der genetischen Analyse werden von den gesetzlichen Krankenkassen getragen.

Wissenschaftlicher Hintergrund

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym beim Abbau des Chemotherapeutikums 5-Fluorouracil (5-FU) und dessen Prodrugs. Circa 80% der zugeführten 5-FU-Dosis werden über DPD verstoffwechselt. Verschiedene Varianten im DPYD-Gen führen zu einer DPD-Defizienz, wodurch der Metabolismus von DPD-Substraten eingeschränkt ist. Patienten mit pathogenen Varianten im DPYD-Gen tragen ein erhöhtes Risiko, schwere Toxizitäten unter 5-FU-Therapie zu entwickeln. Neben der gut charakterisierten Exon 14-Skipping-Mutation (DPYD*2A, rs3918290) wurde auch für andere Varianten im DPD-Gen ein Zusammenhang zur 5-FU-Toxizität gezeigt. Die DPYD-Genotypisierung kann dazu beitragen, die Gefahr schwerwiegender Nebenwirkungen unter 5-FU-Therapie zu reduzieren.

Bezeichnung (Allelvariante)
dbSNP ID
DNA-/Protein Sequenzvariante
Enzymatische Aktivität
Allelfrequenz (bei Kaukasiern)
Toxizität (Konfidenzintervall)
Wildtyp  1 
*2Ars3918290c.1905+1G>A
Exon14 Skipping
00,0062,9
(1,8-4,6)
*13rs55886062c.1679T>G
I560S
00,0014,4
(2,1-9,3)
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Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der Europäischen Arzneimittelagentur EMA empfiehlt, dass Patienten auf das Fehlen bzw. den partiellen Mangel des Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) getestet werden sollten, bevor sie eine Krebsbehandlung mit fluorouracilhaltigen Arzneimitteln beginnen, die durch Injektion oder Infusion (Tropf) verabreicht werden (Quelle: Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, BfArM). Es wird empfohlen, die  Exon-14-Skipping-Mutation c.1905+1G>A sowie die Positionen c.1129-5923C>G (Haplotyp B)c.1679T>G, (DPYD*13,  Exon 13), c.2846A>T (Exon 22) zu untersuchen. Dies entspricht auch den aktuell gültigen Empfehlungen entsprechend CPIC und DPWG Guidelines. Die Kosten der Untersuchung werden von den gesetzlichen Krankenkassen übernommen.

Flussdiagramm zur Pharmakogenetik der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD). Das Diagramm zeigt verschiedene Entscheidungspunkte und Handlungsmöglichkeiten basierend auf der Aktivität des DPD-Enzyms. Es beginnt mit der Frage, ob es sich um eine Ersttherapie handelt oder ob es bereits eine frühere Therapie gab und ob bei einer früheren Therapie eine erhöhte Toxizität beobachtet wurde. Abhängig von der Antwort gibt es verschiedene Zweige, die Therapievorschläge, Dosisanpassungen und Monitoring-Optionen beschreiben. Basierend auf dem Genotyp und der Enzymaktivität werden Empfehlungen für die Behandlung gegeben. Das Diagramm enthält zahlreiche Verbindungslinien und Entscheidungspunkte, die durch farbige Kästchen und Pfeile hervorgehoben werden. Die Texte sind in deutscher Sprache verfasst.
Flussdiagramm zur pharmakogenetischen Diagnostik vor einer Therapie mit 5-FU, Capecitabin oder Tegafur

Ausführliche Informationen zu Toxizitätserscheinungen und DPD-Enzymdefizienz sind auch den Warnhinweisen der Fachinformation und der CPIC und DPWG Guideline sowie dem Positionspapier der DGHO zu Fluorouracil und DPYD zu entnehmen.

Es ist zu beachten, dass ein negatives Ergebnis der genetischen Diagnostik eine DPD-Defizienz nicht vollständig ausschließen kann, da im Gen weitere Varianten bekannt sind, die mit einer herabgesetzten Enzymaktivität assoziert sind, deren klinische Relevanz aber derzeit nicht geklärt ist.

Hinweis: Kombinierte Heterozygotie oder Homozygotie für bestimmte pathogene Varianten im DPYD-Gen kann zum klinischen Bild der hereditären Thymin-Uracilurie bzw. familiären Pyrimidinämie führen.

5-Fluorouracil-Therapie
1 Gen
DPYD


Erkrankung
ICD—10
Gen
OMIM—G
ArzneimittelunverträglichkeitT88.7DPYD612779
Literatur

letzte Aktualisierung: 12.7.2024

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