Morbus Krabbe ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte lysosomale Erkrankung, die durch Demyelinisierung im zentralen und peripheren Nervensystem gekennzeichnet ist. Sie wird durch Varianten im GALC-Gen verursacht, welches für das Enzym Galaktocerebrosidase zuständig ist. Fehlt dieses Enzym, akkumulieren toxische Lipid-Metaboliten im Nervensystem, was zu Schädigungen führt. Während die infantile Form zu einer schnellen neurologischen Verschlechterung führt und oft vor dem Alter von 24 Monaten tödlich endet, verläuft die späte Manifestation variabler. Es existieren auch PSAP-Gen-Varianten, die einen atypischen Morbus Krabbe verursachen.
Der autosomal-rezessiv vererbte Morbus Krabbe (Krabbe-Krankheit, Globoidzellen-Leukodystrophie) ist eine seltene lysosomale Störung, die die weiße Substanz des zentralen und peripheren Nervensystems betrifft und eine Demyelinisierung auslöst. Ursächlich hierfür sind Varianten im GALC-Gen, welches für das Enzym Galaktocerebrosidase codiert. Dieses Enzym ist verantwortlich für den lyosomalen Stoffwechsel bestimmter Galaktolipide. Bei Patienten mit Morbus Krabbe fehlt dieses Enyzm. Normalerweise spaltet die Galaktocerebrosidase diese Galaktolipide (Stoffwechselprodukte des Myelins) im zentralen Nervensystem (ZNS) in Galaktose und Galactocerebroside sowie das Psychosin, ein toxischer Lipid-Metabolit beim Abbau von Myelin. Bei fehlender Enzymaktivität akkumulieren Galaktocerebrosid und das toxische Psychosin im ZNS vor allem in den mehrkernigen Riesenzellen (Globoidzellen). Die Anreicherung des Psychosins führt zu progredienter Schädigung der Oligodendrozyten und im weiteren Verlauf zur Demyelisierung der Nervenzell-Fortsätze, zu einer Entzündungsreaktion und dem bindegewebigen Umbau der weißen Substanz (Leukodystrophie).
Bei Morbus Krabbe unterscheidet man die klassische infantile Form und die später manifestierende Form. Phänotypisch ist die infantile Form gekennzeichnet durch eine zunächst normale Entwicklung in den ersten Lebensmonaten, gefolgt von einer raschen schweren neurologischen Verschlechterung, die sich durch Unruhezustände, Reizbarkeit und zunehmende Versteifung der Glieder äußert. Epileptische Anfälle sind möglich. Klinisch zeigen sich im MRT Veränderungen der weißen Substanz. Das durchschnittliche Sterbealter bei der infantilen Form beträgt 24 Monate (8 Monate bis 9 Jahre), während die spätere Manifestation (Beginn ab einem Alter von einem Jahr bis hin zur 7. Lebensdekade) in ihrem Krankheitsverlauf sehr viel variabler ist. Es treten jedoch grundsätzlich dieselben Symptome auf. Die Prävalenz der Erkrankung liegt in Europa bei ca. 1:100.000 Geburten, wobei davon 90% auf die infantile Form und 10% auf die spätmanifestierende Form fallen. Kurative Maßnahmen stehen aktuell nicht zur Verfügung, die derzeitige Standardtherapie von präsymptomatischen Kindern besteht aus Stammzelltransplantation (Knochenmark oder Nabelschnurblut). Weitere mögliche Therapieoptionen (Enzymersatztherapie, Substratreduktionstherapien und chemische Therapie mittels Chaperonen) befinden sich aktuell in verschiedenen Phasen der klinischen Testung.
Es gibt mehrere Hinweise auf eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation:
Zur Diagnosestellung sollte vorab die Messung der Galaktocerebrosidase-Aktivität in weißen Blutkörperchen oder Fibroblastenzellen durchgeführt werden.
Neben Varianten im GALC-Gen sind Varianten im PSAP-Gen für einen atypischen Morbus Krabbe ursächlich. PSAP codiert für das Enzym Prosaposin. Die Vererbung ist ebenfalls autosomal-rezessiv.
Tab.: Übersicht Morbus Krabbe (modifiziert nach: Vademecum metabolicum – Diagnose und Therapie erblicher Stoffwechselkrankheiten, J. Zschocke, G. Hoffmann, 5. Auflage, Thieme Verlag)
| Enzym: | Galactosylceramidase (ß- Galaktocerebrosidase; GALC-Gen) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Klinik: | Lysosomale Leukodystrophie mit zentraler und peripherer Demyelinisierung; Beginn 3 – 6 Monate mit Irritabilität, Trinkschwäche, Schreckreakion (sog. Startle-Reaktion), Neuropathie, Fieber, Spastik Blindheit, Taubheit, Dezerebration; letal < 2 Jahre | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Diagnostik: | ↑ Liquorprotein (nicht bei spätmanifestierender Form); ↑ Psychosin im Blut; ↓Nervenleitgeschwindigkeit | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Erkrankung | ICD—10 | Gen | OMIM—G |
| Morbus Krabbe | G11.9 | GALC | - |
| Morbus Krabbe, atypisch Morbus Gaucher, atypisch | E75.0 | PSAP | - |